Jednym z podstawowych elementów pogorszenia stanu nerek do momentu transplantacji jest tworzenie stanów zapalnych tkanki nerkowej podlegającej stresowi. Strategie terapeutyczne hamujące stany zapalne, opierają się na przykład na blokowaniu aktywności prozapalnych cytokin TNFa i IL-6, co przedłuża aktywność nerek w eksperymentalnych modelach zwierzęcych [doi:10.1038/s41598-021-02864-1]. W tym zakresie, z wykorzystaniem nabytej platformy aptamerowej, NanoSanguis opracuje i przetestuje autorski filtr biomolekularny, jako dodatkowy element systemu dializacyjnego perfuzji pozaustrojowej nerki, który efektywnie i bezpiecznie będzie usuwał wybrane cytokiny prozapalne np. TNFa i IL-6. 

Konstrukcja filtra selektywnie wychwytującego prozapalne cytokiny obejmie rozwój wcześniej zidentyfikowanych aptamerów (oligonukleotydów) skierowanych wobec cytokin (np. IL-6 i TNFa). Aptamery to stosunkowo nowa klasa cząsteczek biologicznych do zastosowań biomedycznych.  

Uzyskiwane aptamery metodą SELEX z wykorzystaniem bibliotek oligonukleotydów wzbogaconych o modyfikowane nukleotydy cechują się zwiększoną siła wychwytywania określonych celów molekularnych oraz zwiększoną stabilnością wymaganą dla wyrobów medycznych. Otrzymanie aptamerów selektywnie wychwytujących wybrane cytokiny będzie możliwe dzięki technologii rozwijanej na podstawie patentu PL239946B1, EP3350195B1, US10450673, które NanoGroup S.A. nabył w ramach transakcji. Uzyskane do tej pory oraz kolejne zidentyfikowane w ramach prac B+R aptamery zostaną poddane optymalizacji, produkcji w skali półtechnicznej, zimmobilizowane na biokompatybilnym złożu stałym i wykorzystane do wytworzenia filtra. W toku prac zostaną wykonane biochemiczne testy funkcjonalne, tj. oznaczona zostanie wydajność procesu wychwytywana wybranych cytokin prozapalnych z płynu perfuzyjnego. 

Ponadto, dzięki zastosowaniu w systemie dializacyjnym urządzenia filtra selektywnie wychwytującego wybrane cytokiny prozapalne, możliwe będzie usuwanie cząsteczek, które nie są skutecznie usuwane w trakcie konwencjonalnej hemodializy, a które odgrywają kluczową rolę w postępującej degradacji nerek. Żaden z istniejących na rynku produktów do dializy nie prezentuje możliwości selektywnego wychwytywania konkretnej cząsteczki. Tym samym innowacja planowanego do rozwoju produktu, będzie charakteryzowała się istotną nowością w stosunku do dostępnych produktów dializacyjnych. 

Komplementarne działanie filtra do rozwijanego w ramach NanOX systemu dializacyjnego pozwoli na zwiększenie skuteczności usuwania konkretnych toksyn, które odgrywają kluczową rolę w procesie degradacji tkanki nerkowej. 

Obecne w filtrze aptamery wiążą i usuwają jedynie konkretne cele molekularne, pozostawiając inne składniki nienaruszone (nie wpływając na ich funkcję).

W ramach tego działania, NanoGroup planuje w przyszłości kontynuację projektu Pure Biologics/Doto Medical, którego celem jest rozwój innowacyjnego wyrobu medycznego opartego na opracowanej technologii aptamerowej. Zgodnie z przyjętymi założeniami, opracowywany wyrób medyczny (selektywny filtr biomolekularny) powinien znacząco poprawić skuteczność usuwania toksyn z organizmu w trakcie hemodializy przeprowadzanej u pacjentów cierpiących np. na przewlekłą chorobę nerek (ang. chronic kidney disease, CKD).

Projekt podzielono na podprojekty (A) i (B), z których każdy rozwijał będzie adsorber (filtr) ukierunkowany na inne cele molekularne. Efektem wychwytywania toksyn przez adsorber (A) będzie zachowanie resztkowej funkcji nerek, podczas gdy zastosowanie adsorbera rozwijanego w projekcie (B) pozwoli na zmniejszenie ryzyka rozwoju chorób układu krążenia i śmiertelności u pacjentów z CKD.

Problemy pojawiające się w terapii z wykorzystaniem dostępnych obecnie leków (szybki metabolizm i wydalanie z organizmu, niekorzystna biodystrybucja) rozwiązywane są na dwa sposoby. Jednym z nich jest poszukiwanie nowych preparatów terapeutycznych, drugim -opracowanie odpowiednich systemów dostarczania leków.

Wśród nośników substancji leczniczych, z uwagi na ich niską immunogenność, na uwagę zasługują nośniki oligonukleotydowe – aptamery. Zastosowanie tego typu koniugatów może zapewnić lepszą biodostępność oraz odporność na degradację, zmniejszyć immunogenność leku zapewnić przedłużone uwalnianie substancji leczniczej prowadzące do wydłużenia czasu jej działania oraz w przypadku chemioterapii do wysycenia lekiem komórek nowotworowych, co prowadzi do zwiększenia efektywności procesu terapeutycznego.

Obecnie rozwój technologii aptamerów, będących jednoniciowymi oligonukleotydami wiążącymi się z wysokim powinowactwem i wysoką selektywnością wobec obranych celów molekularnych (biomarkerów), stanowić może konkurencję dla ADC (antibody drug conjugates, koniugaty przeciwciało-lek). Związki te posiadają ogromny potencjał terapeutyczny m.in. w onkologii – z użyciem koniugatów aptamer-lek, substancję niszczącą guz można bezpośrednio dostarczyć do komórek nowotworowych.

Wykorzystanie technologii aptamerów może doprowadzić do powstania leków, których efekty uboczne będą ograniczone do minimum. Zawdzięcza się to ich wybiórczemu działaniu na poziomie molekularnym oraz małej masie cząsteczkowej.

Rezultatem projektu ma być koniugat zbudowany z cząsteczki nośnikowej połączonej z cytostatykiem. Cechą odróżniającą rozwijany w przyszłości produkt od innych tego typu rozwiązań (np. koniugatów przeciwciał z lekami) jest zastosowanie aptameru–jednoniciowej cząsteczki DNA jako nośnika. Aptamer z przyłączoną cząsteczką leku będzie charakteryzował się nie tylko wysoką selektywnością wobec określonego typu nowotworu, ale również (ze względu na swój rozmiar), w odróżnieniu od koniugatów przeciwciało-lek, wysoką penetracją tkanki zmienionej nowotworowo. Innowacyjnym podejściem jest wprowadzenie dodatkowych modyfikacji w cząsteczce aptameru (dzięki wykorzystaniu platformy aptamerowej, rozwiniętej przez Pure Biologics, do selekcji modyfikowanych aptamerów), co pozwoli na zwiększenie stabilności aptameru, a przez to i całego koniugatu.